Echa immunizacji: jak zmienione epigenetycznie monocyty walczą z różnymi patogenami

Monocyty mogą zachować ślad wcześniejszego kontaktu układu odpornościowego z określonym bodźcem. Po szczepieniu BCG u części badanych reagowały silniej nie tylko na prątki, lecz także na niespokrewnione bakterie i grzyby. To zjawisko nazywa się odpornością wytrenowaną. Jego podłożem są między innymi zmiany epigenetyczne, które ułatwiają komórkom uruchomienie odpowiedzi zapalnej przy kolejnym kontakcie z drobnoustrojem. Nie oznacza to jednak, że monocyty rozpoznają każdy patogen ani że silniejsza reakcja w badaniu laboratoryjnym zawsze chroni przed chorobą.

Czym jest odporność wytrenowana monocytów?

Monocyty należą do odporności wrodzonej, czyli tej części układu immunologicznego, która szybko reaguje na sygnały zagrożenia. Krążą we krwi, rozpoznają charakterystyczne struktury drobnoustrojów i pomagają uruchomić stan zapalny. Wytwarzają przy tym cytokiny – cząsteczki, za pomocą których komórki odpornościowe przekazują sobie sygnały. Po przejściu do tkanek monocyty mogą różnicować się między innymi w makrofagi, uczestniczące w pochłanianiu drobnoustrojów.

Przez długi czas odporność wrodzoną przeciwstawiano odporności nabytej w prosty sposób: pierwsza miała reagować szybko, ale bez pamięci, druga – dzięki limfocytom – zapamiętywać konkretne antygeny. Badania nad odpornością wytrenowaną pokazały, że ten podział wymaga doprecyzowania. Po pewnych bodźcach monocyty i inne komórki odporności wrodzonej mogą przez pewien czas pozostawać w stanie zwiększonej gotowości do reakcji.

Nie jest to pamięć taka jak w przypadku limfocytów. Limfocyt może rozpoznawać określony antygen, natomiast wytrenowany monocyt nie przechowuje równie precyzyjnej „informacji” o sprawcy wcześniejszego zakażenia czy o szczepionce. Zmienia się raczej sposób, w jaki odpowiada na następne sygnały. Dlatego reakcja może być silniejsza również wtedy, gdy kolejny drobnoustrój nie jest spokrewniony z tym, który wywołał pierwszy bodziec.

Jak zmiany epigenetyczne przygotowują komórkę do odpowiedzi?

Epigenetyka opisuje mechanizmy regulujące aktywność genów bez zmiany samej sekwencji DNA. W jądrze komórkowym DNA jest związane z białkami zwanymi histonami. Zmiany dotyczące tych białek wpływają na to, jak łatwo komórka może odczytać określone fragmenty materiału genetycznego.

W badaniach nad działaniem BCG – szczepionki przeciw gruźlicy – wytrenowanie monocytów powiązano między innymi ze zwiększeniem znacznika histonowego H3K4me3. Występował on w obszarach regulujących geny związane z reakcją zapalną, w tym z wytwarzaniem cytokin, oraz gen związany z receptorem TLR4. Znacznik ten wiąże się z aktywniejszą regulacją genów. Dzięki takim zmianom po kolejnym pobudzeniu komórka może sprawniej uruchomić wybrane mechanizmy obronne.

W opisywanym efekcie BCG znaczenie miał także receptor NOD2, który uczestniczy w rozpoznawaniu składników bakterii i przekazywaniu sygnału do wnętrza komórki. Ten sygnał może zapoczątkować przeprogramowanie jej późniejszej odpowiedzi. Nie chodzi więc o to, że szczepionka stale pobudza monocyty do walki. Istotne jest to, jak wcześniejszy bodziec zmienia ich reakcję na następne wyzwanie.

Przeprogramowanie nie ogranicza się do histonów. Wytrenowaniu komórek mogą towarzyszyć zmiany metabolizmu, między innymi większe wykorzystanie glikolizy – sposobu pozyskiwania energii z glukozy – oraz zmiany w szlakach sygnałowych związanych z Akt i mTOR. Regulacja genów i przemiany energetyczne są ze sobą powiązane: komórka przygotowana do intensywniejszej pracy potrzebuje zarówno możliwości szybkiego uruchomienia odpowiednich genów, jak i zasobów do działania.

Co pokazały badania po szczepieniu BCG?

BCG jest jednym z najlepiej opisanych u ludzi bodźców wywołujących odporność wytrenowaną. W badaniu zdrowych ochotników po szczepieniu obserwowano około dwukrotnie większe uwalnianie cytokin pochodzących od monocytów, takich jak TNF i IL-1β, w odpowiedzi na niespokrewnione bodźce bakteryjne i grzybicze. Zwiększona funkcja krążących monocytów utrzymywała się w tym badaniu co najmniej trzy miesiące.

Badacze odnotowali również cztero- do siedmiokrotny wzrost produkcji IFN-γ. Tego wyniku nie należy jednak przypisywać wyłącznie monocytom: interferon gamma może być wytwarzany także przez inne komórki odpornościowe. Dla oceny wytrenowania monocytów szczególnie istotne były więc pomiary ich odpowiedzi cytokinowej oraz towarzyszące jej zmiany epigenetyczne.

Trzymiesięczny okres obserwacji pokazuje, że efekt nie sprowadzał się do krótkiej reakcji bezpośrednio po podaniu szczepionki. Nie wyznacza jednak uniwersalnego czasu trwania odporności wytrenowanej u każdej osoby. Wynik dotyczy badanej grupy, zastosowanego bodźca i sposobu pomiaru.

Dlaczego reakcja może dotyczyć różnych patogenów?

Komórki odporności wrodzonej rozpoznają cechy wspólne dla grup drobnoustrojów, a nie wyłącznie pojedynczy, niepowtarzalny antygen. Gdy wcześniejszy bodziec zmieni gotowość monocytów do odpowiedzi, późniejszy kontakt z innym patogenem może wywołać mocniejszą reakcję. Właśnie dlatego badacze sprawdzali po BCG odpowiedź na drobnoustroje niezwiązane z gruźlicą.

W testach wykorzystano między innymi gronkowca złocistego, Staphylococcus aureus, oraz drożdżaka Candida albicans. Reprezentują one różne typy drobnoustrojów – bakterię i grzyba. Zwiększona produkcja cytokin po ich zastosowaniu pokazuje, że wcześniejsza immunizacja może pozostawić ślad widoczny także przy innym wyzwaniu niż to, przeciw któremu skierowano szczepionkę.

Silniejsza odpowiedź nie polega przy tym na tym, że wszystkie monocyty wykonują identyczne zadanie wobec bakterii, grzybów i wirusów. Zależnie od bodźca mogą uruchamiać się różne receptory i dalsze mechanizmy obronne. Wspólną cechą odporności wytrenowanej jest zmieniona gotowość komórek do odpowiedzi, a nie jeden uniwersalny sposób zwalczania każdego zakażenia.

A co z odpowiedzią na wirusy?

Wpływ BCG badano również w doświadczeniu z wirusem żółtej febry. W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo uczestnicy, którzy wcześniej otrzymali BCG, mieli niższą wiremię po podaniu atenuowanego, czyli osłabionego, szczepu wirusa stosowanego w szczepionce przeciw żółtej febrze. Wiremia oznacza ilość wirusa wykrywaną we krwi. Badacze opisali równocześnie przeprogramowanie epigenetyczne monocytów.

Jest to ważny wynik, ponieważ wskazuje, że skutki wcześniejszej immunizacji mogą być widoczne także podczas eksperymentalnej odpowiedzi na wirusa. Jego zakres pozostaje jednak ściśle określony: chodzi o kontrolowane badanie z osłabionym szczepem i pomiar wiremii. Nie wynika z niego, że BCG zapewnia powszechną ochronę przed chorobami wirusowymi lub może zastąpić szczepienie skierowane przeciw konkretnemu wirusowi.

Jak długo może utrzymywać się „echo” wcześniejszego bodźca?

Monocyty krążące we krwi nie są komórkami żyjącymi bez końca. Obserwacja zmienionej odpowiedzi przez miesiące skłoniła więc badaczy do przyjrzenia się również ich prekursorom – komórkom, z których powstają kolejne monocyty. Badania po szczepieniu BCG wskazują, że przeprogramowanie może obejmować zarówno krążące komórki, jak i komórki prekursorowe w szpiku.

Pomaga to wyjaśnić, dlaczego ślad po bodźcu może być widoczny dłużej niż trwa życie pojedynczego monocytu. Nie znaczy to jednak, że zmiana jest trwała w każdym przypadku. Czas jej utrzymywania się i siła odpowiedzi zależą od badanego bodźca, komórek oraz mierzonego efektu.

Silniejsza odpowiedź to nie to samo co pewna ochrona

Wyniki badań nad odpornością wytrenowaną warto czytać na dwóch poziomach. Pierwszy to odpowiedź komórek mierzona w laboratorium: na przykład ilość TNF lub IL-1β wydzielona po zetknięciu próbki z gronkowcem. Drugi to rzeczywisty wynik zdrowotny, taki jak ryzyko zachorowania czy przebieg infekcji. Wzrost produkcji cytokin nie jest sam w sobie dowodem skutecznej ochrony klinicznej przed danym patogenem.

Silniejsza reakcja zapalna nie jest też bezwarunkowo korzystna. Stan zapalny pomaga zwalczać zakażenie, ale jego nasilenie musi pozostawać odpowiednio kontrolowane. Dlatego z odkrycia odporności wytrenowanej nie wynika prosta rada, by samodzielnie „pobudzać” monocyty preparatami albo korzystać ze szczepień poza wskazaniami medycznymi.

Opisane badania pokazują coś bardziej konkretnego i interesującego: wcześniejszy bodziec immunologiczny może zmienić regulację genów oraz działanie monocytów, a skutki tych zmian bywają widoczne przy kontakcie z niespokrewnionymi drobnoustrojami. To rozszerza wiedzę o odporności wrodzonej, lecz nie znosi potrzeby stosowania szczepień swoistych zgodnie z aktualnymi zaleceniami.